不久，潘康时满怀救国热情与詹大悲奉孙中山之命回国共同运动江南军队。1915年6月，董必武和张国恩亦奉孙中山之命归国，同在上海的潘康时等取得了联系，他们共同怀着改革中国社会和为民族为人民谋幸福的一片赤诚，很快回到湖北，谋划反袁的秘密军事活动。

潘康时回汉后积极布置兵运工作，后又与蔡济民、田桐等策动武昌南湖炮队起义失败，这些教训使潘康时深知革命无幸胜之理，认为在孙中山领导组织的护法运动中自己决不能袖手旁观，遂随两湖地方护法军转战荆州、常德等地，从事荆州独立运动、去常德烟溪协助廖湘芸整理军队、开办军事讲习所、前往广州联系兵运。虽诸事未果，仍百折不挠。

1919年，潘康时由廖湘芸军驻地前往上海，向孙中山报告湘西南方各方军事情况。孙中山要潘康时马上回烟溪督促廖湘芸出师反桂。这时，董必武、李汉俊等正在上海学习马克思主义，研究俄国十月革命的经验，探讨中国革命的道路问题，他对潘康时利用军阀搞军事政变的作法提出劝告。潘康时根据自己的切身体会感到董必武的劝告是对的，对孙中山“联段反桂”的主张也持有不同看法，无奈受孙之托，“责任未尽”“心韪其言亦未能易其行经也”，至廖湘芸部被张敬尧部缴械。

受十月革命和五四运动影响而重新奋起的孙中山，于1921年四五月间在广州组成军政府，决心进行北伐，用武力打倒军阀。潘康时为实现战略任务而四处奔波，血战疆场达大半年之久。他先同王守愚赴川，联络川军援鄂，催促川军向直系军阀驻鄂的王占元、肖耀南部发动军事进攻；返粤复命后，再同董必武、朱旭东一道去四川，船行到巫山登陆，恰遇已任鄂西军总司令的潘正道和随军谋划的詹大悲，潘正道和詹大悲正按孙中山的指示，协同援鄂川军第一、二军由四川出师巫山。潘康时和董必武即随军指挥作战，于同年8月下旬由巫山进占巴东、秭归，直取距宜昌六十里的南沱。自9月2日起，潘康时等协助潘正道率领鄂西军配合川军，对驻守宜昌城的直系军发动总攻，激战二十余日，曾三次攻入宜昌城内。到9月下旬，鄂西军和援川军终因弹尽粮绝、独立无援、开始败退。在吴佩孚大军强攻之下，潘康时等率鄂西军和援鄂川军退到巫山，重新组织力量进行施南、建始、夔府一带活动。这时，潘正道要去重庆找刘湘交涉饷械问题，詹大悲回广东向孙中山汇报情况，鄂西军和施南地方行政工作均由潘康时同董必武、王守愚轮流负责。后因四川军阀与吴佩孚勾结，鄂西无法立足，潘康时和董必武、王守愚于次年5月相继返汉。

1922年6月，陈炯明叛变后，孙中山蒙难到上海，潘康时临危负重，出任何成濬漳州军的参谋长，协助许崇智自福建攻东江，讨伐陈炯明、林虎，曾率轻骑出饶平，以少数人却强敌之袭击，战功卓著。

孙中山在中国共产党的帮助下改组了国民党。一些国民党右派多次拉拢潘康时参加反对者的行列，均遭潘康时的坚决拒绝。1924年，潘康时到广州和詹大悲同往谒见孙中山。潘康时对孙中山之语十分振奋，他将孙中山的谈话遍告同志，并更加坚定地从事革命军事工作。但由于积劳成疾，次年他只得离开军队借住武昌潘正道家，后迁居抱冰堂，养病期间，经济十分困难，医药费用一半由董必武、张国恩向各方筹措，何成濬、詹大悲也多方汇借，才得以度过难关。

1926年2月，在国共合作继续发展、人民革命运动日益高涨的形势下，中共中央在北京召开特别会议。经国民党政治委员会决定，在湖北组织“特种委员会”，由董必武、潘康时、刘孝澄三人组成。为了加强开展工作，董必武、潘康时利用中共湖北地委的一个秘密联络机关——汉口吉庆街德润里27号周新记电刻铜器店，以给店主周宇笙（襄阳人，地委秘密联络员）的小女儿做10岁生日的名义，召开干部会议，对策应北伐的各项工作进行了统一部署。

九十月间，为了配合北伐军胜利进攻武汉，董必武和潘康时商定，由潘康时以治病为名，叫人用轿子抬着他到武汉三镇，特别是外围察看敌人兵力的具体部署。是故，董必武和潘康时认为，北伐军的进军路线必须围困武昌，再渡江先取汉阳、汉口，最后围歼武昌守敌。潘康时将敌军部署和北伐军进军方案绘成地图交给董必武。这时，即从8月22日至31日，在鄂南一带地方国共两党组织和广大工农群众的积极配合与支援下，进入湖北境内的北伐军以风卷残云之势，迅速占领了通城、崇阳、蒲圻各地，相继攻下汀泗桥、贺胜桥，打开了通向武汉的大门，乘胜直逼武昌城下。当北伐军进击鄂南敌军的时候，董必武冒着生命危险，将所拟攻取武汉的方案送到咸宁叶挺独立团驻地，为北伐军制定作战计划提供了可靠依据。返回武汉后，董必武和潘康时、刘孝澄乘北伐军兵临城下的有利时机，加紧对敌军的策反工作，终于争取刘佐龙、陈尧鉴两部反正，为北伐军于9月6日和7日相继占领汉口、汉阳创造了有利条件。

1926年8月至12月，在短短的四个月的时间内，北伐军在湖北战场上连战皆捷，歼灭和收编了吴佩孚、孙传芳盘踞于湖北各地的直系军队及其从北方南调的增援部队，占领了湖北全境，取得了北伐军战争中最重大的胜利。这与董必武、潘康时等组织的湖北特种委员会卓有成效的工作是密不可分的。

1927年7月15日，汪精卫在武汉发动了反革命政变，与南京蒋介石实行宁汉合流。白色恐怖笼罩了整个江城，国民党中央、武汉警备司令部发出了对董必武的通缉令，并以重金悬赏，党组织迅速将董必武转移到九江工作。九江工作结束后，董必武又回到武汉，为了使党的事业少受损失，潘康时置个人安危于度外，竭尽全力帮助董必武和其他同志转入地下，董必武首先被转移到潘康时的亲戚吴家住了十几天，因地方窄小，容易暴露，潘康时又设法将其转移到汉口法租界西贡街熊晋槐家，熊将男厨工辞掉，让侄媳妇担任厨师工作，将董必武安排在原厨工住的屋子里。利用一切可以利用的手段继续坚持斗争。不久，熊晋槐家已经引起了敌人的注意。蒋介石在湖北的心腹张知本，本来和熊家并无深交，这时却经常来熊家。为了摆脱敌人的追踪，潘康时又帮助董必武转移到日租界袁范宇家。潘康时留学日本时，结识了在东京帝国大学读书的袁范宇，辛亥革命前后，袁曾掩护潘康时从事秘密兵运活动。

12月17日傍晚，桂系调一个旅包围日租界，詹大悲、李汉俊、潘康时、危诰生一起被捕，李、詹二人当晚被害。次日清晨，潘康时和危诰生被解至看守所监禁，复幽禁于武汉卫戍司令部副官长室。经何成濬等朋友负责具保，潘康时才免遭不测，死里逃生，继续营救董必武离汉。潘通过袁范宇找到在安庆轮上工作的堂弟袁祥福，请他想办法将董必武带走。于是，潘康时与袁范宇研究了一套秘密护送董必武的计划，一切安排得妥妥贴贴，经袁范宇的堂弟袁祥福及其叔父袁玉山的掩护，董必武穿上沾满油渍的水手工作服，化装成水手，乘船离汉赴上海，并由上海东渡日本。潘康时于次年2月初赴沪养病，正遇董必武的家属也逃亡上海，潘康时不顾自己多病的身体，设法照顾其家属。在上海期间，潘康时利用各种社会关系，掩护我党的地下工作，接济难友，坚持革命。不久，秘密加入了中国共产党，故鲜为人知。

1937年7月7日，抗日战争全面爆发后，董必武代表中国共产党到武汉主持群众抗日运动及抗日民族统一战线活动。董必武到达武汉后，立即着手恢复和建立各地区党的组织、准备培训党的抗日战争的骨干力量，为宣传、动员、组织和武装农民建立游击根据地，开展敌后游击战争，作好干部和组织准备。

董必武经与辛亥革命老友，国民党湖北省政府建设厅长兼省合作委员会主任石瑛磋商，决定以省合作委员会的名义，李范一出面，由共产党派陶铸主持应城汤池训练班的工作，还先后选派一批优秀党员去训练班担任教员，董必武首先就考虑了潘康时，请潘康时主讲军事课，军事课中还开设了游击战争战略与战术。

1938年，日军攻陷武汉，作为秘密共产党员的潘康时，由于身份没有暴露，受党的委托回到家乡，一面养病；一面指导抗日游击队开展活动，使游击队得到巩固和发展，为大别山开展敌后游击战争奠定了基础。

潘康时自投笔从戎那天起，为中国人民的解放事业奋斗了整整四十年，同封建帝王、军阀、帝国主义、国民党反动派进行了殊死的斗争。他一生盼望劳苦人民得到解放，但他“瞻望晨曦未到头”，于1943年12月15日（一说为1942年12月15日）在家乡病逝。

董必武得知潘病逝后悲痛的心情难以抑制，1944年元旦写下《怀怡如兄》五言律诗：

投笔从戎日，潜怀救国忱。

不甘胡虐政，始结汉同心。

直道虽存古，时宜未合今。

同归期白首，一往见情深。

1944年3月19日，董必武在《新华日报》上发表题为《辛亥革命老前辈潘怡如先生病逝》的文章报道其生平事迹。3月31日，董必武就潘怡如逝世后的善后工作致信周恩来。　　　

1944年3月又作挽诗《哭潘怡如》以寄托他对亡友深深的哀思：

故交辗转问平安，总谓虬松耐岁寒。

多病所需惟药饵，真情直欲吐心肝。

　　憨中妩媚谁能识，闲里凄凉我有关。

　　江汉滔滔流不返，几回重启旧函看。

　　客年未接一封书，消息何如问亦疏。

　　只为兵戎多间阻，不图人事有乘除。

　　楚云黯黯新秋后，夜雨潺潺近夏初。

　　再过西州门首路，也应恸哭恨难摅。

　　避寇山中五度秋，壮怀激发赋同仇。

　　须知不合时宜处，致有难言满腹愁。

　　劳苦生民悲重荷，腐陈压力欲残留。

　　卌年奋斗如一日，瞻望晨曦未到头。

　　投笔从戎为自由，帝王军阀是君仇。

　　逐层显现回天力，次第清除匝地忧。

　　姜桂性成弥老辣，云霞交契愈轻柔。

　　平生我愧为知已，未把英雄史迹留。